XXXVI Congreso SETH

Ponencias 13 Interacción genético-ambiental Aunque una alteración genética germinal es permanente y puede trasmitirse a la siguiente generación, sus consecuencias funcionales o patológicas no tienen que ser siempre las mismas. Los ejemplos más claros de cómo las consecuencias de una mu- tación pueden verse condicionadas por factores ambientales son las mutaciones sensibles a temperatura, las alteraciones genéticas que modifican ligeramente la estructura de la proteína afectada de forma que en temperaturas permisivas permiten un correcto plegamiento, localización celular y función, pero que someti- das a temperaturas más elevadas acentúan el efecto estructural de la mutación y dan su cara patogénica (27). En hemostasia, en particular para la deficiencia de antitrombina, hemos identifica- do dos situaciones en las que dos tipos de alteraciones genéticas se ven influenciadas por dos factores ambientales diferentes que condicionan la aparición de la deficiencia del anticoagulante y el consiguiente riesgo trombótico, con una dificultad diagnósti- ca que puede justificar por qué estas alteraciones hayan estado subestimadas. En primer lugar, la particularidad estructural de esta ser- pina, que tiene que plegarse en una conformación metaestable para que funcione, hace que pequeñas alteraciones, incluso cambios missense, puedan facilitar el plegamiento en confor- maciones no funcionales, como la forma latente o polimerice, con lo que queda retenida en el interior celular (28). Ya Robin Carrell descubrió que algunas mutaciones missense generan for- mas de antitrombina completamente funcionales en condiciones normales, pero que, en condiciones inflamatorias o infecciosas, asociadas a moderados incrementos de temperatura, la forma variante se transforma a forma latente y pierde su actividad an- ticoagulante (29). Nuestro grupo ha incrementado el número de mutaciones de este tipo (30) y ha demostrado que buena parte de los casos con deficiencia transitoria de antitrombina, en los que no se continúa su caracterización molecular porque en una segunda muestra los estudios funcionales no detectan deficien- cia de antitrombina, en realidad tienen alteraciones moleculares que causan deficiencia de antitrombina y, sin duda, contribuyen al riesgo trombótico de los portadores (Bravo-Pérez, et al., so- metido). En este estudio también comprobamos como los defectos de glicosilación pueden ser consecuencia de un defecto bialélico en genes de esta ruta (desorden recesivo), pero también pueden ser consecuencia de la combinación, transitoria, de una alteración molecular en uno de esos genes y un factor ambiental que tam- bién actúa en la misma ruta de N-glicosilación: el consumo de alcohol (Bravo-Pérez, et al., sometido). Por tanto, los estudios funcionales en estos casos solo permitirían detectar el defecto si la muestra se toma cuando está presente el factor ambiental y, por tanto, se recomiendan los estudios moleculares en casos en los que se haya identificado un solo defecto funcional. Este resultado también es una llamada de atención a la penetrancia de un defecto molecular sobre un fenotipo intermediario o clínico: siempre hay que tener en cuenta otros factores moduladores, capaces de ac- tuar, tanto positiva como negativamente, aditiva o sinérgicamente junto a defectos moleculares. Agradecimientos Este trabajo ha sido posible gracias a los proyectos PI18/00598 (ISCIII&FEDER) y 19873/GERM/15 (Fundación Séneca). María Eugenia de la Morena-Barrio disfruta de un contrato posdoctoral de la Universidad de Murcia; Belén de la Morena-Barrio, de un contrato predoctoral de la Fundación Séneca y Rosa Cifuentes, de un contrato predoctoral PFIS del ISCIII. Bibliografía 1. Simioni P, Tormene D, Tognin G, et al. X-linked thrombophilia with a mutant factor IX (factor IX Padua). N Engl J Med 2009;361(17):1671-5. 2. Miyawaki Y, Suzuki A, Fujita J, et al. Thrombosis from a prothrom- bin mutation conveying antithrombin resistance. N Engl J Med 2012;366(25):2390-6. 3. Germain M, Chasman DI, de Haan H, et al. Meta-analysis of 65,734 individuals identifies TSPAN15 and SLC44A2 as two susceptibility loci for venous thromboembolism. Am J Hum Genet 2015;96(4):532-42. 4. Lee JJ, Wedow R, OkbayA, et al; 23andMe Research Team; COGENT (Cognitive Genomics Consortium); Social Science Genetic Associa- tion Consortium, Alver M, Bao Y, Clark DW, et al. Gene discovery and polygenic prediction from a genome-wide association study of educational attainment in 1.1 million individuals. Nat Genet 2018;50(8):1112-21. 5. Folsom AR, Tang W, Weng LC, et al. Replication of a genetic risk score for venous thromboembolism in whites but not in African Ame- ricans. J Thromb Haemost 2016;14(1):83-8. 6. Schwartz MLB, Williams MS, Murray MF. Adding Protective Genetic Variants to Clinical Reporting of Genomic Screening Results: Resto- ring Balance. JAMA 2017;317(15):1527-8. 7. Pasi KJ, Rangarajan S, Georgiev P, et al. Targeting of Antithrom- bin in Hemophilia A or B with RNAi Therapy. N Engl J Med 2017;377(9):819-28. 8. Prince R, Bologna L, Manetti M, et al. Targeting anticoagulant protein S to improve hemostasis in hemophilia. Blood 2018;131(12):1360-71. 9. Mahlangu J, Oldenburg J, Paz-Priel I, et al. Emicizumab Prophylaxis in Patients Who Have Hemophilia A without Inhibitors. N Engl J Med 2018;379(9):811-22. 10. Preis M, Hirsch J, Kotler A, et al. Factor XI deficiency is associa- ted with lower risk for cardiovascular and venous thromboembolism events. Blood 2017;129(9):1210-5. 11. Büller HR, Bethune C, Bhanot S, et al; FXI-ASO TKA Investigators. Factor XI antisense oligonucleotide for prevention of venous throm- bosis. N Engl J Med 2015;372(3):232-40. 12. DeLoughery EP, Olson SR, Puy C, et al. The Safety and Efficacy of Novel Agents Targeting Factors XI and XII in Early Phase Human Trials. Semin Thromb Hemost 2019;45(5):502-8. 13. Bastida JM, Benito R, González-Porras JR, et al. ABCG5 andABCG8 gene variations associated with sitosterolemia and platelet dysfunc- tion. Platelets 2020:1-5. 14. Borràs N, García-Martínez I, Batlle J, et al. Unraveling the Influence of Common von Willebrand factor variants on von Willebrand Disea- se Phenotype: An Exploratory Study on the Molecular and Clinical Profile of von Willebrand Disease in Spain Cohort. Thromb Haemost 2020;120(3):437-48. 15. Pujol-Moix N, Martínez-Pérez A, Sabater-Lleal M, et al. Influence of ABO Locus on PFA-100 Collagen-ADP Closure Time Is Not Tota- lly Dependent on the Von Willebrand Factor. Results of a GWAS on GAIT-2 Project Phenotypes. Int J Mol Sci 2019;20(13):3221. 16. Spielmann M, Lupiáñez DG, Mundlos S. Structural variation in the 3D genome. Nat Rev Genet 2018;19(7):453-67.