XXXVI Congreso SETH

XXXVI Congreso Nacional de la Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia 60 CO-184 Gradiente genotipo-fenotipo en SERPINC1: nueva evidencia en humanos apoya el papel de la deficiencia grave de antitrombina en la letalidad embrionaria Bravo-Pérez C 1 , De la Morena-Barrio ME 1 , Palomo A 2 , Entrena L 3 , De la Morena-Barrio B 1 , Padilla J 1 , Miñano A 1 , Navarro E 1 , Cifuentes R 1 , Corral J 1 , Vicente V 1 1 Servicio de Hematología y Oncología Médica. Hospital Universitario Morales Meseguer. Centro Regional de Hemodonación. Universidad de Murcia. IMIB-Arrixaca. CIBERER. Murcia. 2 Servicio de Hematología y Hemoterapia. Centro Materno-Infantil. Hospital Regional Universitario. Málaga. 3 Servicio de Hematología. Hospital Virgen de las Nieves. Granada Introducción: La deficiencia de antitrombina es la trombo- filia más grave, pero muestra una notable heterogeneidad clínica, que oscila de casos asintomáticos a la sugerida letalidad embrio- naria en individuos con deficiencia total, situación de la que sólo existe evidencia en modelos animales. Objetivos: Investigar la heterogeneidad clínica de la de- ficiencia de antitrombina y su implicación en el desarrollo em- brionario mediante el análisis de una familia con deficiencia de antitrombina e historia de pérdidas embriofetales. Métodos: Caracterización completa de la familia trombofí- lica. La antitrombina plasmática fue evaluada mediante métodos funcionales e inmunológicos. El gen de la antitrombina ( SER- PINC1 ) fue secuenciado en células mononucleares de sangre periférica, y en una muestra de un aborto precoz incluida en para- fina. Las consecuencias de las mutaciones identificadas se anali- zaron con diferentes métodos moleculares y bioquímicos. Resultados : La caracterización de la familia se muestra en la figura 1. El caso índice es una mujer de 32 años (II-3) con histo- ria de enfermedad tromboembólica venosa (ETV) y dos pérdidas embriofetales, diagnosticada de una deficiencia de antitrombina tipo I (cuantitativa) con trazas plasmáticas de dímeros de anti- trombina unidos por puentes disulfuro. El estudio molecular reveló una variante intrónica (c.1154-14G>A) en heterozigosis, heredada de su padre (I-2), quien también había tenido ETV, que genera una nueva secuencia aceptora y afecta al procesamiento del intrón, insertando 4 aminoácidos en una región que facilita la polimerización de la antitrombina variante. La segunda pareja de la paciente (II-4) era un portador he- terozigoto asintomático de la variante antitrombina Budapest 3 (p.Leu131Phe), que causa deficiencia tipo II (cualitativa) con al- teración del sitio de unión a heparina (HBS). Mientras que en esta rama de la familia los portadores heterozigotos de la variante Budapest 3 (n = 7) no tenían historia previa de ETV, un individuo homozigoto (III-7) falleció como consecuencia de una trombosis aórtica durante el periodo neonatal. El estudio molecular de una de las pérdidas embriofetales (III- 4) reveló una heterozigosis compuesta para las mutaciones tipo I materna (c.1154-14G>A) y tipo II HBS paterna (Budapest 3). Figura 1. Caracterización clínica, biológica y molecular de la familia trombofílica con deficiencia de antitrombina y pérdidas fetales. El probando está señalado con una flecha. Los pacientes con eventos tromboembólicos tienen el contorno de color rojo, y en tales casos se indican la edad y el tipo de evento trombótico. Los abortos precoces están representados con rombos. Para cada sujeto se indican la actividad anti-FXa (%) y el estado mutacional de SERPINC1 (+/- heterozigoto, +/+ homozigoto). AT: antitrombina; Ao: aórtico; DVT: trombosis venosa profunda; FXa: factor X activado; ND: no determinado; VTE: enfermedad tromboembólica venosa; wks: semanas gestacionales; WT: silvestre; y: años.