XXXVI Congreso SETH

XXXVI Congreso Nacional de la Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia 72 Willebrand (EvW) congénita o adquirida. Los multímeros de alto peso molecular de factor von Willebrand (FvW) podrían presentar efectos antiangiogénicos y su ausencia favorecería la angiogénesis en tubo digestivo y la aparición de angiodisplasias. Adicionalmente la propia coagulopatía incrementaría la frecuen- cia y gravedad de las hemorragias. Presentamos un caso de un paciente afecto de EvW tipo 2a con hemorragia digestiva refractaria por angiodisplasias intesti- nales resistente a tratamiento sustitutivo y a tratamientos endos- cópicos y endovasculares, resuelta con pazopanib. Pazopanib es un potente antiangiogénico inhibidor de tisorin-kinasa (ITK) con indicación en el tratamiento del carcinoma de célula renales y determinados sarcomas. Se escogió este fármaco por ser de ad- ministración oral, por su potente efecto antiangiogénico y buen perfil de seguridad comparado con otros fármacos de efectos si- milares. Caso clínico: Varón de 60 años de edad, diagnosticado a los 35 años de edad de EvW 2a a raíz de hemorragia excesiva tras drenaje de un absceso retroauricular. No había presentado mani- festaciones hemorrágicas relevantes hasta que en febrero de 2019 ingresó por anemia aguda (Hemoglobina (Hb) de 45 gr/L). De manera resumida, desde este momento hasta diciembre de 2019, presentó 6 ingresos de larga duración por hemorragia digestiva grave de origen en diversas localizaciones intestinales secunda- rias a angiodiplasias. Se realizaron 4 enteroscopias, 2 completas, con tratamiento endoscópicos de múltiples lesiones. Requirió en total trasfusión de 49 concentrados de hematíes y tratamiento sus- titutivo con factor VIII plasmático con alto contenido de FvW durante todo este periodo. Los valores de Hb máximos fueron de 88 gr/L durante los 10 meses. Finalmente se intentó control me- diante embolización arterial de la zona sospechosa de los sangra- dos recurrentes que no fue eficaz. Debido a la refractariedad de la situación y fracaso de los tratamientos endoscópicos, endovas- culares y del tratamiento sustitutivo, se valoró la posibilidad de resección intestinal amplia de la zona sospechosa de ser el origen de los sangrados. Dado que esta opción podía no ser definitiva a corto o medio plazo, se optó por intentar tratamiento antiangiogé- nico con pazopanib 400 mg / 12 h VO. A los 4 días del inicio del fármaco, la hemorragia cesó y no presentó recidivas. La Hb ascendió hasta normalizarse en 20 días. El tratamiento sustitutivo se pudo reducir paulatinamente hasta suspender en 6 semanas. No ha vuelto a presentar recidivas en 7 meses y la dosis de pazopanib se ha reducido con la intención de retirarlo en los próximos meses en función de la evolución. Discusión y conclusiones: Los fármacos antiangiogénicos se han utilizado fundamentalmente en el tratamiento de deter- minados tipos de cáncer, pero cada vez se utilizan más en mal- formaciones vasculares. Las angiodisplasias intestinales pueden aparecer en determinadas coagulopatías, en pacientes valvulares que reciben anticoagulantes o en otras entidades. Constituyen situaciones de manejo complejo y a menudo insatisfactorio por el alto índice de recurrencias y falta de tratamientos definitivos. En las angiodisplasias asociadas a EvW existen datos aislados publicados con talidomida, lenalidomida o bevacizumab. Los an- tiangiogénicos más específicos y con menos efectos colaterales como pazopanib abren una nueva posibilidad terapéutica estos pacientes. CO-195 Identificación de nuevas variantes genéticas responsables de déficit de proteína S y de proteína C Zúñiga A 1 , Moret A 2 , Ferrando F 2 , Blanquer A 2 , Cid A 2 , Haya S 2 , Bonanad S 2 Unidades de 1 Genética y 2 Hemostasia y Trombosis. Hospital Universitari i Politècnic La Fe. Valencia Introducción: La deficiencia de proteína C y proteína S constituyen causas de trombofilias congénitas o adquiridas que predisponen a la aparición de trastornos tromboembólicos, pér- didas recurrentes de embarazos, trombosis venosas recurrentes, entre otros. Su diagnóstico es de gran importancia porque permite realizar profilaxis para evitar el riesgo de recurrencia e informa sobre la posibilidad de un estado de portador en cualquier otro miembro de la familia. Variantes patológicas en el gen PROS1 , para el déficit de proteína S, y en el gen PROC , para el déficit de proteína C, son las responsables. Métodos: En este estudio, se incluyeron 13 pacientes con diagnóstico clínico o sospecha de déficit de proteína C y/o de Proteína S en seguimiento en la Unidad de Hemostasia y Trom- bosis del Hospital Universitari i Politècnic La Fe. Para el análisis genético, se implementó un panel de captura ( SureSelect , Agilent) que incluía la región exónica completa, incluyendo también las regiones intrónicas adyacentes, de los genes PROS1 y PROC , en- tre otros genes relacionados con coagulopatías hereditarias . Las librerías de DNA se prepararon automáticamente con el robot Bravo ( Agilent ) y se secuenciaron con la plataforma MiSeq (Illu- mina®). Se utilizó la herramienta Alissa ( Agilent ) para alinear las lecturas obtenidas al genoma de referencia (hg19) y llamar las variantes. El posible efecto patogénico de las variantes nuevas se estudió a nivel de proteína y de splicing , utilizando herramientas de análisis in silico. La clasificación de las variantes se ha realiza- do siguiendo las recomendaciones de la ACMG. Todas las varian- tes detectadas fueron validadas mediante secuenciación directa. Resultados: Se hallaron variantes potencialmente patogé- nicas en todos los casos (3 heterocigotos para variantes del gen PROC y 10 para PROS1 ). En el caso de una paciente con un dé- ficit combinado de proteína C y S, solo se pudo detectar una va- riante en PROS1 . La variante más frecuente de nuestra serie fue c.1597T>C (p.Ser533Pro) presente en cuatro casos y previamente descrita como asociada a déficit leve de proteína S, que concuerda con el fenotipo presente en nuestros pacientes. Se han detectado una total de 6 variantes nuevas, todas en el gen PROS1 (4 missen- se y 2 de splicing ), y asociadas a déficits leves o moderados de proteína S. En estos casos los pacientes fueron los casos índices de sus respectivas familias, donde se pudo comprobar en los estu- dios de portadores que cosegregaban con la enfermedad. Las tres variantes en el gen PROC habían sido previamente descritas y es- tán toda asociadas a un déficit moderado de proteína C (Tabla I). Conclusiones: En este estudio, a pesar del número limita- do de pacientes analizados, destacamos la detección de nuevas variantes genéticas implicadas en los déficits de proteína S y C. Los pacientes estudiados han representado los casos índices de sus respectivas familias, lo que permitirá una vez concluidos los estudios de segregación tener identificados a los portadores