> 85 Tratamiento sistémico del cáncer de mama Segunda línea La segunda línea dependerá del fármaco que se haya empleado en primera línea. Fulvestrant es la opción preferida cuando previamente se haya utilizado un IA. Además, la combinación de palbociclib, ribociclib y abemaciclib con fulvestrant demostró ser superior a fulvestrant en pacientes sin exposición previa a iCDK 4/6 tras progresión a IA, con aumento de SLP (HR 0,5) y tasa de respuestas (9,11,12). Además, la combinación de fulvestrant y palbociclib y ribociclib mostró aumento de SG (HR 0,75 y 0,72, respectivamente) (13,14). La estrategia de cambiar de un IA a otro de otra clase podría también considerarse, si bien es cierto que ofrece una TR generalmente baja. La administración de exemestano a la progresión de un IA no esteroideo (anastrozol o letrozol) se evaluó en una revisión sistemática de 2011 de nueve estudios. La TR osciló entre el 2 y el 26 % y la de beneficio clínico entre el 12 y el 55 % (15). Posteriormente se comprobó que, en esta situación, asociar everolimus (un inhibidor selectivo de mTOR) a exemestano frente a exemestano aumenta la SLP (mediana de 7,8 frente a 3,2 meses; HR: 0,45) y la TR, con una tasa de interrupción del tratamiento por efectos adversos del 29 %, 55 % de efectos de grado 3-4 (mucositis, anemia, disnea, hiperglucemia, astenia y neumonitits) (16). También existen datos en estudios de fase II de la eficacia de la combinación de everolimus más fulvestrant (mediana de SLP 12,3 meses), que puede ser una alternativa a la combinación con exemestano (17,18). Tras estos datos, se ha continuado explorando el bloqueo de la vía PI3K-AKT-mTOR. Aproximadamente el 40 % de los tumores RH + HER2 negativo presentan mutaciones activadoras en el genPI3KCA, lo que induce la hiperactivación de la isoforma alfa (p110α ) de fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K), implicada en la progresión del cáncer y en la resistencia a HT. En este sentido, alpelisib (un inhibidor selectivo de la isoforma alfa de PI3K) en combinación con fulvestrant demostró mejorar la SLP en comparación con fulvestrant (11 frente a 5,7 meses; HR 0,65) y TR (26,6 frente a 12,8 %) en pacientes que habían progresado a IA y con mutación en PIK3CAen tejido tumoral; como efectos secundarios de grado 3-4 destacan: hiperglucemia (36,6 %), erupción cutánea (9,9 %) y diarrea (6,7 %), con una tasa de suspensión del tratamiento por toxicidad del 25 % (19). Sin embargo, solo se incluyó un número limitado de pacientes (11,7 %) que recibieron previamente iCDK 4/6 (el ensayo Bylieve, en reclutamiento activo, evaluará la eficacia de alpelisib en este contexto). Recomendaciones : en segunda línea (recaída en o dentro de los 12 meses de completar HT adyuvante o progresión tras primera línea de enfermedad metastásica), el tratamiento dependerá del fármaco empleado en primera línea. A la progresión de IA, plantearíamos fulvestrant con iCDK 4/6 (si no se han usado previamente); a la progresión de IA con iCDK 4/6, podríamos optar por fulvestrant (próximamente junto a alpelisib en caso de mutación PIK3CA). Otra alternativa aceptable (por ejemplo en caso de que se quiera evitar inyección intramuscular) sería everolimus con exemestano (considerando su perfil de toxicidad) e incluso fulvestrant con everolimus. Líneas posteriores Tras progresión a dos líneas de HT (con o sin agente dirigido), el tratamiento debe basarse en la respuesta al tratamiento anterior, la carga tumoral y las preferencias individuales, pudiendo plantear alguno de los fármacos hormonales no empleados (como tamoxifeno). En general, las pacientes que han progresado después de múltiples líneas hormonales recibirán QT. Tratamiento en mujeres premenopáusicas En mujeres premenopáusicas y perimenopáusicas se recomienda suprimir la función ovárica mediante anexectomía bilateral o el empleo continuo de agonistas de LHRH y, una vez que se ha inducido la menopausia, seguir las recomendaciones de las mujeres posmenopáusicas (2,3).
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