XXXVI Congreso SETH

Ponencias 15 Introducción La acumulación de mutaciones somáticas no heredadas en el ADN es una característica inherente al proceso normal de enve- jecimiento, particularmente en tejidos con alta tasa proliferativa, que con la edad se convierten en un mosaico de células con di- ferentes genotipos debido a la acumulación de incontables mu- taciones. El sistema hematopoyético es probablemente el mejor ejem- plo de esto. Se estima que las células madre y progenitores he- matopoyéticos adquieren en torno a 17 mutaciones en el genoma por año de vida (1-3). Aunque la mayoría de estas mutaciones son neutras o deletéreas para la función de la célula mutante, algunas mutaciones que afectan a oncogenes o genes oncosupresores son capaces de proporcionar una ventaja competitiva a la célula mu- tante, lo que lleva a su expansión clonal en el sistema hematopo- yético y en los linajes celulares derivados del mismo. Esta hematopoyesis clonal ligada a mutaciones somáticas se ha asociado con un aumento notable del riesgo de desarrollar neoplasias hematológicas (4,5). Sin embargo, la mayoría de los individuos portadores de una única mutación asociada a hemato- poyesis clonal nunca desarrollarán una alteración hematológica, motivo por el que este fenómeno se ha definido como hematopo- yesis clonal de potencial indeterminado o CHIP (del inglés Clo- nal Hematopoiesis of Indeterminate Potential) (6). A pesar de este potencial indeterminado, la hematopoye- sis clonal está lejos de ser neutral desde un punto de vista fi- siopatológico. Más allá de su papel premaligno en el contexto hematológico, la expansión de un clon mutante en el sistema he- matopoyético se traduce en la presencia en sangre de una colec- ción de leucocitos, eritrocitos y plaquetas mutantes que pueden afectar a procesos fisiopatológicos de relevancia en enfermeda- des crónicas no neoplásicas. En este sentido, la hematopoyesis clonal se ha asociado con una mayor tasa de mortalidad por cau- sas no neoplásicas, principalmente por causas cardiovasculares, y con una mayor incidencia de enfermedad cardiovascular ate- rosclerótica. Esto ha llevado a considerar la hematopoyesis clonal como un nuevo factor de riesgo cardiovascular y una posible nueva diana terapéutica (7,8). Sin embargo, la naturaleza de la asociación en- tre hematopoyesis clonal y aterosclerosis y el posible papel causal en el contexto cardiovascular de las muchas mutaciones poten- cialmente ligadas a hematopoyesis clonal permanecen todavía poco explorados. Hematopoyesis clonal y enfermedad cardiovascular aterotrombótica: estudios en humanos La primera conexión entre hematopoyesis clonal y enfer- medad cardiovascular se estableció al hallarse una alta tasa de mortalidad en individuos con hematopoyesis clonal identificada a partir de datos de secuenciación de exomas (4,5). Esta mayor mortalidad no se debía a neoplasias hematológicas, sino a causas cardiovasculares: la hematopoyesis clonal estaba asociada a un aumento de ~ 2 veces del riesgo de desarrollar enfermedad corona- ria e ictus isquémico, un efecto comparable al de muchos factores tradicionales de riesgo cardiovascular, como el tabaquismo o la hipercolesterolemia (5). Estudios posteriores por los mismos investigadores confir- maron en varias cohortes que la hematopoyesis clonal está aso- ciada con un aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular aterotrombótica de forma independiente de los factores de riesgo convencionales (9). Estudios más recientes se han centrado es- pecíficamente en la hematopoyesis clonal asociada a mutaciones en DNMT3A y TET2, los dos genes más frecuentemente mutados en individuos sin anomalías hematológicas. El análisis de estos genes en la cohorte UK Biobank ha confirmado la existencia de una asociación entre hematopoyesis clonal y un mayor riesgo de eventos isquémicos cardiovasculares (10). Globalmente, aun- que es necesaria todavía la validación independiente por otros grupos, estos estudios humanos abrieron la puerta a la investi- gación del papel de la hematopoyesis clonal y a las mutaciones asociadas como un nuevo factor de riesgo cardiovascular y, po- tencialmente, a un nuevo mecanismo etiopatogénico de enfer- medad aterotrombótica (7,8). Sin embargo, esta posibilidad debe considerarse todavía con cautela, puesto que no pueden inferirse relaciones de causalidad sobre la base de este tipo de asociaciones epidemiológicas. Se necesitan abordajes alternativos que permi- tan validar la hipótesis, indudablemente atractiva, de que las mu- taciones somáticas ligadas a hematopoyesis clonal contribuyen directamente a la fisiopatología de la aterosclerosis o a la de la enfermedad cardiovascular asociada. Estudios experimentales re- cientes han empezado a investigar esta posibilidad. Hematopoyesis clonal y aterosclerosis: estudios en modelos animales, el caso de TET2 La enfermedad cardiovascular aterotrombótica se caracteriza por una inflamación vascular crónica que cursa con la infiltra- ción de macrófagos y con otros tipos celulares, cuya acumulación Hematopoyesis clonal e inflamación vascular: nuevas implicaciones en la enfermedad cardiovascular aterotrombótica Fuster JJ. Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III. Madrid