XXXVI Congreso SETH

XXXVI Congreso Nacional de la Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia 16 en la pared arterial da lugar a la placa aterosclerótica. Cuando la superficie luminal de la placa aterosclerótica se erosiona o rompe puede formarse un trombo oclusivo que lleva a eventos isquémi- cos agudos. El papel central de las células inmunes derivadas de la médula ósea en los procesos de aterosclerosis y aterotrombosis llevó a nuestro grupo a investigar si mutaciones ligadas a hema- topoyesis clonal podrían acelerar el desarrollo de aterosclerosis al exacerbar la respuesta inflamatoria vascular. En nuestra primera aproximación a esta posibilidad, utilizamos modelos animales para estudiar el papel de las mutaciones en TET2 en este proceso. TET2 codifica un regulador transcripcional implicado en el control de la hematopoyesis y fue el primer gen en el que se identificaron mutaciones somáticas en individuos con hematopo- yesis clonal sin neoplasia hematológica (11). Hasta la fecha se han identificado más de 130 variantes somáticas en este gen, que en general se considera que ocasionan la pérdida de la función de la proteína. Con el fin de simular un escenario de hematopo- yesis clonal e investigar el papel de las mutaciones en TET2 en la enfermedad aterosclerótica, utilizamos trasplantes de médula ósea competitivos para generar ratones deficientes en Ldlr (mo- delo animal de hipercolesterolemia y aterosclerosis) portadores inicialmente de un 10 % de células deficientes en TET2 (Tet2-/-) en la médula ósea. De forma consistente con resultados previos (12-14), las células deficientes en TET2 se expandieron de forma progresiva en las poblaciones de médula ósea, bazo y sangre, sin inducir cambios cuantitativos significativos en los principales pa- rámetros hematológicos. Esta expansión de las células deficientes en TET2 llevó a un aumento del 60 % en el tamaño de las placas ateroscleróticas. Un experimento similar demostró que las células parcialmente deficientes en TET2 (Tet2+/-) son también capaces de inducir hematopoyesis clonal y acelerar el desarrollo de ate- rosclerosis, a pesar de unas cinéticas más lentas de expansión. Globalmente, estos resultados proporcionaron la primera evidencia experimental que apoya la posibilidad de que la he- matopoyesis clonal inducida por mutaciones en TET2 contribuye de forma directa al desarrollo de aterosclerosis. En paralelo, otro grupo de investigadores alcanzó conclusiones muy similares uti- lizando una estrategia experimental ligeramente diferente en la que TET2 se inactivó en la totalidad del sistema hematopoyético (9). Ninguno de los dos grupos observó diferencias significativas en contajes hematológicos, lo que sugiere que la aterosclerosis acelerada en condiciones de pérdida de función de TET2 se debe a cambios cualitativos, no cuantitativos, en células hematopoyé- ticas y/o inmunes. En este sentido, múltiples líneas de evidencia in vivo e in vitro sugieren que esta aterosclerosis acelerada se debe principalmente al carácter proinflamatorio de los macrófagos mutantes en TET2 y, en particular, a la sobreproducción de IL-1 β por parte de los mismos. De acuerdo a esta posibilidad, un análisis preliminar de más de 100000 participantes del programa TOPMed ha revela- do una asociación entre la presencia de mutaciones somáticas en TET2 en sangre y mayores niveles de IL-1 β en suero (15). Estos datos en humanos y modelos animales sugieren la posibilidad de que terapias inhibitorias de la inflamación mediada por IL-1 β po- drían ser especialmente efectivas para la prevención/tratamiento de la enfermedad cardiovascular en portadores de mutaciones so- máticas en TET2 . En este sentido, el ensayo clínico CANTOS ha demostrado recientemente que canakinumab, un anticuerpo bloqueante de IL-1 β , disminuye el riesgo de enfermedad cardio- vascular en pacientes de alto riesgo (16,17). Resultados prelimi- nares de un análisis exploratorio de los participantes de CANTOS sugieren que canakinumab confiere una protección frente a la en- fermedad cardiovascular hasta cuatro veces mayor en portado- res de mutaciones en TET2 (18). Se necesitarán nuevos ensayos clínicos para validar la posibilidad de que la inhibición de IL-1 β represente una estrategia personalizada de prevención de la enfer- medad cardiovascular en portadores de mutaciones en este gen. Más allá de TET2 , existen datos en la literatura científica que sugieren que mutaciones adquiridas en otros genes ligados a he- matopoyesis clonal podrían también contribuir al desarrollo de aterosclerosis o aterotrombosis, como es el caso de mutaciones en DNMT3A, JAK2 o TP53 (7,8). Sin embargo, estas evidencias son todavía limitadas y se necesitan estudios adicionales para co- rroborar el papel de las mutaciones en estos genes en el desarrollo de enfermedad cardiovascular aterotrombótica. Conclusiones Estudios epidemiológicos en humanos muestran que un nú- mero sustancial y creciente de eventos isquémicos cardiovascu- lares ocurren en la ausencia de factores de riesgo cardiovascular convencionales (19,20), lo que subraya la necesidad de identifi- car nuevos marcadores de riesgo, así como nuevos mecanismos no convencionales de aterosclerosis y aterotrombosis. En este contexto, la identificación de una conexión entre la enfermedad cardiovascular aterosclérotica y la hematopoyesis clonal ligada a mutaciones somáticas ha abierto una nueva área de investigación en el campo, con grandes posibilidades de aplicación a la clínica. Se necesitará la combinación de estudios epidemiológicos, clí- nicos y preclínicos para comprender los efectos de los múltiples genes mutados ligados a hematopoyesis clonal en el contexto de la enfermedad cardiovascular aterotrombótica. Agradecimientos Nuestro trabajo en el área de la hematopoyesis clonal y de la enfermedad cardiovascular está financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación (RYC-2016-20026 y RTI2018-093554- A-I00) y una Beca Leonardo a Investigadores y Creadores Cul- turales 2019 de la Fundación BBVA (la Fundación BBVA no se responsabiliza de las opiniones, comentarios y contenidos inclui- dos en esta ponencia, los cuales son total y absoluta responsabi- lidad del autor). Bibliografía 1. Lee-Six H, Obro NF, Shepherd MS, et al. Population dynamics of normal human blood inferred from somatic mutations. Nature 2018;561(7724):473-8. 2. Osorio FG, Rosendahl Huber A, Oka R, et al. Somatic Mutations Reveal Lineage Relationships andAge-Related Mutagenesis in Human Hematopoiesis. Cell Rep 2018;25(9):2308-16 e4. 3. Welch JS, Ley TJ, Link DC, et al. The origin and evolution of muta- tions in acute myeloid leukemia. Cell 2012;150(2):264-78.