XXXVI Congreso SETH

XXXVI Congreso Nacional de la Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia 22 un imitador funcional parcial del FVIIIa. Los estudios clínicos de fase 3 (HAVEN 1-4), en adultos y niños con y sin inhibidores, han demostrado una marcada reducción en las tasas de sangrado (6). Se ha aprobado su uso en pacientes con y sin inhibidor (11). Modulación de vías anticoagulantes naturales Los nuevos agentes dirigidos a las proteínas anticoagulantes naturales están en desarrollo en estudios clínicos (antitrombina [AT] e inhibidor de la vía del factor tisular [TFPI]) y preclínicos (proteína S y proteína C activada).  - Fitusirán (ALN-AT3SC): siRNA (RNA de interferencia), que inhibe y degrada SERPINC1mRNA y silencia los genes asociados a la producción de AT por los hepato- citos, así reduce los niveles de AT y, en consecuencia, incrementa la producción de trombina (12) en pacientes con HA y HB con y sin inhibidores (13).  - Concizumab (mAb 2021): anticuerpo monoclonal huma- nizado que bloquea la interacción entre el FXa y el TFPI, amplifica la generación de Xa y facilita la generación de trombina. De los 3 dominios tipo Kunitz (inhibidor de proteasas) que tiene TFPI, el dominio K2 se une con alta afinidad al FXa y propicia la unión del K1 a FVIIa/FT. Concizumab se une con alta afinidad a K2 e inhibe la función del TFPI. De administración subcutánea, ha de- mostrado eficacia y seguridad en estudios de fase I con adultos sanos y pacientes con hemofilia (14). Actual- mente están en marcha ensayos de fase III en pacientes con HA y B con/sin inhibidores. Terapia génica/edición La terapia génica está convirtiéndose en una nueva estrategia terapéutica para el tratamiento de la HA y B. En la década de 1990, los estudios en modelos animales mostraron que los vec- tores adenoasociados (AAV) exhibían una expresión eficiente del factor IX (FIX). En HB, las mejoras en el diseño de vectores die- ron como resultado un nivel de FIX circulante entre 2 % y 5 % durante un período prolongado. Una ganancia natural de la va- riante de función FIX (Padua) insertada en el ADNc de F9 mejoró la expresión de FIX, lo que logró un nivel superior al 30 %, que resultó en una gran reducción de los eventos hemorrágicos y en la suspensión de las infusiones de CFIX. Se han obtenido progresos clínicos alentadores de los ensayos de terapia génica para la HA. La expresión del transg é n persistió durante tres años con niveles circulantes de actividad del FVIII del 52,3 % en pacientes tratados con un vector AAV que con- tenía un ADNc F8 con codones optimizados. Una complicación informada tanto para la HA como HB fue la elevación de enzimas hepáticas, resuelta en gran parte de pacientes con corticoides. Están evaluándose vectores potentes y flexibles, como los lentivirus, que muestran alta eficiencia en la transferencia de ge- nes y capacidad de integración transgénica estable en el genoma de las células diana (15). Otras aproximaciones en terapia génica incluyen: combina- ción de terapias génica e inmunomoduladora (células T regula- doras obtenidas genéticamente capaces de suprimir la respuesta efectora al FVIII tanto de linfocitos B como T y nuevas variantes de FVIII) y terapia génica dirigida a plaquetas (16). Por último, las tecnologías de edición génica están evolu- cionando rápidamente y pueden ofrecer una herramienta precisa para superar muchos de los inconvenientes derivados del uso de vectores virales (15). La tecnología CRISPR/Cas9 (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats/CRISPR as- sociated system; en español, “Repeticiones palindrómicas cor- tas agrupadas y regularmente interespaciadas/sistema asociado a CRISPR”) está diseñada para disminuir el riesgo de mutagénesis e inserción aleatoria en el genoma del huésped. Es una herra- mienta molecular utilizada para “editar” o “corregir” el geno- ma de cualquier célula, comparable a unas tijeras moleculares capaces de cortar cualquier molécula de ADN de una manera muy precisa y controlada, lo que permite modificar la secuencia, eliminando o insertando nuevo ADN. Esta tecnología parece un buen sistema para integrar el transgén en el material genético de los hepatocitos. Tabla V. Tratamiento no sustitutivo Tipo Producto Mecanismo de acción Ventajas Inconvenientes Inhibición de AT* Anticuerpo monoclonal anti TFPI Mimético del FVIII Fitusiran Concizumab Emicizumab siRNA frente AT Inactivación del TFPI por unión a su dominio K Anticuerpo IgG4 con actividad de coenzima FVIII Dosis subcutánea semanal a mensual Útil en pacientes con inhibidores frente al FVIII Eficaz tanto en HA como en HB Administración subcutánea Útil para pacientes con inhibidores anti FVIII y anti FIX Útil en HA y HB Inyección subcutánea semanal, quincenal-mensual Útil para pacientes con inhibidores frente al FVIII Recuperación variable de los niveles de AT en el periodo de lavado pos- inyección Una trombosis mortal en uso asociado a CFVIII por un sangrado intercurrente Farmacocinética no lineal en modelos animales No es útil en HB Se han descrito eventos adversos en asociación con CCPa para el tratamiento de sangrados intercurrentes *AT: antitrombina. Modificado de Ling G, Nathwani AC, Tuddenham EGD. Recent advances in developing specific therapies for Haemophilia. British Journal of Haematology 2018;181:161-72.